【法规名称】
【颁布部门】 国家自然科学基金委员会
【颁布时间】 2012-04-09
【实施时间】 2012-04-09
【效力属性】 有效
【法规编号】 581340 什么是编号？
【正 文】
第2页 国家自然科学基金委员会关于发布“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划集成项目指南的通告
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[接上页] 第一领域：针对信号转导过程研究的分析新方法与新技术 科学目标：高效、准确地获取生物体系分子间相互作用的信息，是阐明细胞信号转导机制的关键和基础。细胞信号转导过程涉及许多分子间相互作用，包括生物大分子之间、生物大分子与小分子之间的相互作用等。本领域集成项目将针对此类复杂的相互作用体系，在分子、细胞和活体三个层次上，发展信号转导过程的信息获取新方法、新技术。 研究内容：（一）在分子水平，发展对信号转导通路蛋白和离子等进行原位、实时、动态表征及相互作用研究的新方法，发展对信号通路蛋白的活细胞体系三维示踪和高空间分辨单分子成像新技术，为阐明信号转导及化学小分子探针干预信号的分子机制提供新的研究手段；（二）在细胞水平，利用微流控芯片技术实现神经细胞与垂体细胞的共培养、药物刺激、代谢物富集和在线质谱检测，观察共培养过程中细胞间相互的诱导作用；（三）在活体水平，针对耳鸣信号转导过程的研究，发展信号转导分子的实时动态分析新原理和方法，为阐明耳鸣信号转导及化学小分子探针干预信号的分子机制提供新的研究手段。 第二领域：化学小分子探针引导的细胞信号转导途径研究 科学目标：小分子探针的化学结构多样性和作用细胞信号转导途径的多样化是这类研究的重要特点。本领域集成项目以重要生理活性化学小分子及其作用机制为切入点，充分发挥化学合成、生物合成等技术手段对于设计和获取具有较高复杂程度的分子探针的创造能力，发展和应用合适的小分子探针开展活性相关的信号转导过程研究，阐述其中关键的分子事件本质，揭示生理活性相关的信号转导途径调控规律，为重大疾病的诊断和防治探索新的思路，提供新的策略。 研究内容：以现有研究结果为基础，通过化学合成、生物合成、化学修饰和标记等手段发展、优化和应用合适的化学小分子探针，进一步研究tlr信号通路、细胞因子与肿瘤发生与发展及转移的关系、hiv-tat和宿主细胞蛋白之间的相互作用、免疫因子调控导致的信号转导途径变化规律和疾病效应等。 第三领域：基于小分子探针的糖脂代谢调控机理研究 科学目标：充分发挥化学、生物学的交叉优势，以化学小分子为探针，结合发展新的方法和技术，对生命体系中调控糖脂代谢的信号转导过程机制展开化学生物学研究，揭示糖脂代谢调控过程中的信号转导调控规律，发现新的调节分子和新的调控途径，为代谢性疾病的诊断和防治，探索新的思路和新的策略。 研究内容：以糖、脂质的代谢调控为主要研究对象，采用化学与生物学相结合的研究策略，研究糖、脂质的代谢调控机制，发现新的信号转导途径和关键调控蛋白，鉴定潜在的药物作用靶点和先导化合物分子，并在细胞和个体水平阐明其生物学功能。 第四领域：基于小分子探针的细胞命运决定的分子机制研究 科学目标：利用小分子化合物为探针，深入研究细胞命运决定的细胞分子机制，取得新的学术生长点，力求在现有工作的基础上取得若干重大突破。 研究内容：（一）体细胞重编程分子机制：利用提升重编程效率或可以替代体细胞核心重编程因子的小分子化合物，深入研究体细胞重编程和ips细胞产生过程中决定细胞命运变化的分子机制，尤其是与表观遗传变化过程相关的分子机制，并发现ips过程中的重要分子事件和靶标蛋白；（二）诱导白血病细胞分化的新靶标和分子机制：以在细胞和动物水平获得明确效果的活性天然小分子化合物为探针，发现参与白血病细胞分化的新信号机制和靶标蛋白，并力求对先导化合物进行进一步的结构优化，发现新的诱导白血病细胞分化的化合物；（三）针对wnt信号转导途径的小分子抑制剂作用机理。以自主发现的针对wnt信号转导途径的小分子抑制剂为探针，寻找其调节wnt信号转导途径的靶蛋白，明确该探针对wnt信号转导途径抑制的构效关系，并进一步优化该小分子抑制剂，获得高效、简单的wnt信号抑制剂；（四）jak/stat信号通路及其负调控机制：以已经获得有效调控jak/stat信号通路和stats通路中的主要负调控分子stats磷酸酶的活性化合物为探针，研究该信号通路中正-负调控因子之间的相互作用，发现和鉴定jak/stats信号网络的新成员和新调控机理（含stats通路负调控的新分子、新机理）和蛋白质翻译后修饰在jak/stat信号传导负反馈调控中的作用；（五）线粒体融合和细胞凋亡新机制：以能够诱导线粒体融合及线粒体介导的细胞凋亡的天然活性化合物为探针，发现其调控线粒体功能的分子靶点，分析其与靶点的构效关系，合成和筛选新的分别对凋亡和线粒体融合更有效的化合物；（六）基于克服肿瘤靶向治疗耐药的化学生物学研究：以对代表性靶向治疗药物gleevec产生耐药的肿瘤细胞为研究对象，筛选或设计合成可杀伤耐药肿瘤细胞的小分子化合物，并以其为探针寻找克服耐药的重要分子事件和靶标蛋白，解析肿瘤细胞命运从耐药到死亡的相关的分子机制。 |
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