【法规名称】
【颁布部门】 国家自然科学基金委员会
【颁布时间】 2012-04-09
【实施时间】 2012-04-09
【效力属性】 有效
【法规编号】 581340 什么是编号？
【正 文】
第3页 国家自然科学基金委员会关于发布“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划集成项目指南的通告
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[接上页] 第五领域：细胞中若干糖链介导的识别过程的调控 科学目标：糖链介导了许多重要的生命过程，如细胞间的通讯以及病毒或细菌对宿主细胞的入侵等，对糖链参与的信号转导过程进行认知和调控意义极大。本领域集成项目运用细胞代谢工程、合成生物学与化学合成相结合的手段，对细胞中的重要糖链分子及糖基化产物进行小分子化学修饰，通过这些高特异性小分子及调控手段来研究糖链介导的若干重要细胞生理活动，以及糖基化、糖代谢过程的调控机制与在细胞信号转导中的意义。 研究内容：（一）肿瘤细胞中糖链变化的检测及其功能研究：发展新的糖链识别探针与检测方法学，对肿瘤细胞中蛋白质糖基化的精细变化进行原位检测，解析肿瘤发展不同阶段的糖链变化规律；研究糖基化过程及受体抑制剂对于肿瘤相关聚糖链表达及其下游信号转导过程的阻碍作用；（二）糖类化合物对细胞粘附过程的作用和调控研究：以具有抗白细胞粘附和抗炎活性的寡糖类化合物为探针，阐明糖类化合物参与的基于糖链识别作用的信号通路及其抗炎作用的靶点，发展新型糖类抗炎药物；（三）皂苷类探针的制备及其相关作用靶分子的鉴定：制备皂苷类含糖天然产物探针，鉴定其发挥抗肿瘤作用的靶点蛋白，阐明作用机制，总结构效关系，发现新的抗肿瘤药物先导分子；（四）糖链加工酶抑制剂对糖链功能的调控：制备氮杂糖类化合物探针，研究其对糖链功能的调控作用，阐明氮杂糖类化合物具有免疫抑制活性的作用机制，发现新的氮杂糖类先导化合物。 第六领域：基于配体调控的核酸相关信号通路研究 科学目标：核酸在细胞信号转导过程中起着重要作用。本领域集成项目拟设计合成能对特殊结构的核酸具有识别作用的化学小分子，并运用这些小分子来直接调控和改变核酸的结构，研究和考察相关的功能，以及相关信号转导途径的分子事件与规律等。 研究内容：（一）筛选对特殊结构核酸具有高选择性的化学小分子，研究它们与核酸、相关蛋白及端粒酶活性间的关系和分子作用机理。研究四链核酸不同结构对端粒末端相关蛋白（如trf1，trf2，pot1）结构与功能的影响；利用手性配体实现对端粒核酸构象的高效选择性，开展配体手性差异对其端粒酶活性抑制、细胞衰老、上调细胞周期依赖激酶抑制蛋白p16及p21表达等相关过程的影响。（二）利用化学小分子探针和双分子荧光互补技术（bifc），研究端粒相关信号转导通路中各个重要环节的关键端粒相关蛋白之间的相互作用，发现和鉴定信号转导网络的新组分，揭示以端粒体蛋白为中心的新的信号转导通路和功能调控网络，重点研究端粒相关蛋白在端粒dna损伤信号传导、dna修复、端粒维持中的作用及分子机制。（三）建立端粒相关信号转导通路中的关键相互作用蛋白感应器，发展高效率、高灵敏和稳定的蛋白相互作用检测系统，建立端粒相关信号转导通路的小分子激活剂或抑制剂的细胞筛选模型。（四）研究小分子对四链核酸构像转变的调控，在体外和体内条件下对端粒dna结构形成、转换和相应信号转导途径的示踪、干预及其生物学效果。在原位、实时、动态条件下对以端粒为源头的各种信号的传递和转导途径的作用机制的研究。细胞生理条件下端粒dna结构形成，结构性质、结构转换、结构竞争。（五）揭示癌基因启动子g-四链核酸与其结合蛋白相互作用规律及对基因功能调控的作用机制；研究细胞内小分子配体调控癌基因转录表达及相关信号转导通路的分子机制，明确癌基因启动子g-四链核酸的功能定位。（六）设计合成能稳定g-四链核酸的化学小分子，发展以抑制端粒酶为靶标的抗癌小分子药物。揭示小分子配体阻断g-四链核酸与其结合蛋白相互作用的分子机制，建立阻断癌基因启动子g-四链核酸与结合蛋白相互作用的抗肿瘤药物设计的新策略。（七）利用化学小分子研究cadpr介导的钙信号通路中的调控蛋白；利用rnai策略从与钙信号释放相关的基因中筛选与cadpr介导的钙信号调控相关蛋白；利用cadpr构效关系建立药效团模型，从蛋白质靶点数据库中筛选可能的结合蛋白，并进行生物学验证。 |
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