【法规名称】
【颁布部门】 国家食品药品监督管理局(原国家药品监督管理局)
【发文字号】 国食药监注[2011]472号
【颁布时间】 2011-11-16
【实施时间】 2011-11-16
【效力属性】 有效
【法规编号】 572622 什么是编号？
【正 文】
第4页 国家食品药品监督管理局关于印发已上市中药变更研究技术指导原则(一)的通知
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[接上页] 五、变更生产工艺 变更生产工艺包括变更生产工艺路线、方法、参数等，及由于变更关键生产设备所引起的以上变更。 生产工艺的变更可能涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节，应注意对相关的变更进行相应研究。 生产工艺发生变更后，应说明具体的变更情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况），通过分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使用等情况，既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据，全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化，以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响，并按照本指导原则中要求较高的变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。 生产设备的变更，主要通过设备变更前后的比较，评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否会导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。 由于中药成分的复杂性，以及生产过程中影响因素众多，如影响中药材提取过程的因素较多，各因素之间还存在一定的交互影响（这种影响一定条件下还很大），使得变更对药物的影响难以通过分析阐明，难以判断其相关研究工作应按哪类变更进行，从保证药物稳定均一、安全有效出发，在变更提取溶剂用量等工艺参数时，一般应按照ⅲ类变更进行研究。若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按ⅱ类变更进行。 （一）i 类变更 此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。 此类变更一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料： 1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。 2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，包括变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料；拟变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量标准中质量控制指标的比较研究，以及其他指标成分含量等的比较研究资料。 3.涉及质量标准改变的，提供变更前后质量标准及其相关研究资料。 4.变更后连续3批样品的检验报告书。 5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。 （二）ⅱ类变更 此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于ⅱ类变更。 此类变更可根据变更的具体情况，按照如上所述的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料： 1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。 2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。 3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。 4.变更后连续3批样品的检验报告书。 5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。 6.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。 （三）ⅲ类变更 此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。 此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述ⅱ类变更相关工作外，尚需根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及ⅱ、ⅲ期临床试验或生物等效性研究。 |
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