【法规名称】
【颁布部门】 国家食品药品监督管理局(原国家药品监督管理局)
【发文字号】 国食药监注[2011]56号
【颁布时间】 2011-01-28
【实施时间】 2011-01-28
【效力属性】 有效
【法规编号】 544150 什么是编号？
【正 文】
第4页 国家食品药品监督管理局关于修订异维A酸制剂说明书的通知
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[接上页] 7．苯妥英：对7名健康受试者进行的研究显示，异维a酸并不会改变苯妥英的药动学，该结果与体外试验结果一致。体外试验发现，无论异维a酸还是它的代谢产物，都不会诱导或抑制人肝p450酶cyp2c9的活性。已知苯妥英可致软骨病，但尚无正式的临床试验评价异维a酸与苯妥英在骨质流失方面是否有相互作用，故二者合用时应谨慎。 8．系统皮质激素：已知系统应用皮质激素可导致骨质疏松。但尚无正式的临床试验研究异维a酸与系统性皮质激素在骨质流失方面是否有相互作用，故二者合用时应谨慎。 【药物过量】 过量服用可出现呕吐、面部发红、唇干裂、腹痛、头痛、头昏及共济失调，这些症状能迅速消失而没有明显的后遗影响。 【药理毒理】 药理作用：本药的作用机制尚未完全清楚。用于治疗痤疮时具有缩小皮脂腺组织，抑制皮脂腺活性，减少皮脂分泌，减轻上皮细胞角化及毛囊皮脂腺口的角质栓塞，并抑制痤疮丙酸杆菌数的生长繁殖。近来研究还表明本药可调控与痤疮发病机制有关的炎症免疫介质以及选择性地结合维a酸核受体而发挥治疗作用。 毒理研究： 遗传毒性：两个实验室进行了ames试验，结果其中一个为阴性，另一个使用s. typhimurium ta100菌株标记检测代谢产物活性时为弱阳性（少于基底的1.6倍）。未见剂量相关性，且使用其他菌株检测的结果均为阴性。此外，其他的一系列遗传毒性的研究（中国仓鼠细胞研究、小鼠微核试验、s.cerevisiae d7系列菌株、人类淋巴细胞的体外断裂研究、计划外的dna合成研究）均为阴性。 生殖毒性：大鼠口服异维a酸2、8或32mg/kg/d（换算为标准体表面积后，分别为临床推荐剂量1.0mg/kg/d的0.3、1.3或5.3倍），未见性腺功能、生殖力、受精率、妊娠及分娩的变化。但已有试验表明本品有严重致畸作用（见“禁忌和警告”）。 狗使用异维a酸20或60mg/kg/d（以体表面积计，为临床推荐剂量1.0mg/kg/d的10和30倍）约30周后，可见双睾丸萎缩。另在进行了显微镜检的样本中均可发现明显的精子生成抑制现象，但仍有部分正常精子存在，所有检查均未见完全性的生精小管萎缩。 致癌性：雄性及雌性fischer344鼠口服异维a酸8或32mg/kg/d（以体表面积计，为临床推荐剂量1.0mg/kg/d的1.3或5.3倍）长达18个月以上，与空白对照组相比，嗜铬细胞瘤的发生率与剂量呈相关性。高剂量组的肾上腺增生发生率在两性别也明显增高。嗜铬细胞瘤在雄性fischer344鼠中发生率相对较高，这种肿瘤与人体的相关性尚不明确。 【药代动力学】 吸收：由于其高度的亲脂性，异维a酸与高脂餐同服时吸收增加。一项交叉性研究中，74名健康成年受试者分别在禁食及进餐条件下单次口服80mg异维a酸（40mg胶囊2粒），标准化高脂饮食后服用异维a酸的cmax及auc均较禁食时增加两倍以上（见表1），但消除半衰期未发生变化，这一现象提示食物能增加异维a酸的生物利用度但并不改变它的分布。进食时达峰时间（tmax）延长，可能与更长的吸收时相有关。因此，异维a酸胶囊应与食物同服。临床研究显示异维a酸在结节性痤疮患者与皮肤正常的健康受试者之间的药代动力学没有差异。 表1 异维a酸的药代参数 [均数（%cv），n=74]
分布：异维a酸与血清白蛋白的结合率达99.9%以上，其中主要与白蛋白结合。 代谢：口服异维a酸后，人体血浆中至少检测出三种代谢产物：4-氧-异维a酸、维a酸及4-氧-维a酸。维a酸与13-顺-维a酸（异维a酸）为几何异构体并可进行可逆性的相互转化。服用其中的一种异构体可引起另一种含量的增加。异维a酸也可不可逆地氧化为4-氧-异维a酸，其几何异构体为4-氧-维a酸。 74名健康成年受试者单次口服80mg异维a酸后，进食条件下服药较禁食时血浆中所有的代谢产物异构体的量均有所增加。 所有的这些代谢产物在一些体外模型中显示出较母体异维a酸更强的维生素a样活性，但这些模型的临床意义尚不清楚。成年囊肿性痤疮患者多次口服异维a酸后，进食及禁食条件下达到稳态时4-氧-异维a酸的浓度约为异维a酸的3.4倍。 体外研究显示，异维a酸的代谢产物中主要包括的p450异构体为2c8、2c9、3a4及2b6。异维a酸及其代谢产物进一步代谢为轭合物，随粪便及尿液排泄。 排泄：口服14c 标记的异维a酸混悬液80mg后， 14c的活性在血中90小时衰减一半。异维a酸的代谢产物及代谢终产物（轭合物）以相对均等的量从尿液及粪便中排泄（占总量65%～83%）。74名健康成年受试者进食条件下单次口服80mg异维a酸后，异维a酸及4-氧-异维a酸的消除半衰期（t1/2）分别为21.0±8.2h及24.0±5.3h。囊肿性痤疮患者单次及多次用药后，异维a酸的累积比范围为0.90～5.43。 |
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